大阪大学大学院医学系研究科（分子病態生化学）の松本 真司准教授と原田 昭和助教、感染症総合教育研究拠点の菊池 章特任教授（常勤）のグループは、肝がん発症の新たな仕組みを解明しました。
肝がんではがん化を促す Wnt シグナルの異常な活性化が高頻度でみられますが、これらの症例には免疫チェックポイント阻害剤が効きにくいことが知られています。しかし、なぜ肝がんで Wnt シグナルががん化を促進するのかは十分にはわかっておらず、またWntシグナルを直接抑えることができる治療薬の開発には至っていません。
今回、研究グループは、Wntシグナルの異常活性化により、なぜ肝臓の細胞ががん化するかに着目し、がん患者の大規模なデータベースを用いた解析を行った結果、Wntシグナル活性型肝がんを発症させる遺伝子としてGREB1を同定することができました。さらにGREB1の発現を抑制するための修飾型アンチセンス核酸^※2を開発し、肝がんを発症したモデルマウスに投与したところ、腫瘍形成阻害の効果があることもわかりました。
本研究成果は、米国科学誌「Cancer Research」に、2023 年 6 月 22 日（木）にon line公開されました。

※1 Wnt（ウィント）シグナル
動物の胎生期の臓器形成に欠かせない生体内の情報伝達の仕組みです。動物の出生後の再生や傷害の修復にも重要な役割を果たします。しかし、Wnt シグナルを構成する遺伝子に傷が生じると（遺伝子 変異）、細胞が制限なく増え始めてがんになります。大腸がんや肝がんでは、この Wnt シグナルの異常が原因でがんになる症例が多いことが知られています。

※2 アンチセンス核酸
タンパク質を合成する mRNA（メッセンジャーRNA）を分解する分子です。この分子に特殊な修飾を付け加える（本研究で用いた修飾型アンチセンス核酸）ことで、血液中で安定に存在することができ、 がん細胞への取り込みが増し、治療効果が高まります。さらに、アンチセンス核酸で問題となる肝臓に対する毒性を低く抑えることが可能になりました。

Title

“Wnt signaling stimulates cooperation between GREB1 and HNF4α to promote proliferation in hepatocellular carcinoma”

Authors

Shinji Matsumoto, Akikazu Harada, Minami Seta, Masayuki Akita, Hidetoshi Gon, Takumi Fukumoto, Akira Kikuchi

DOI

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-3518